Pošalji dalje

Metabolomika i PTSP

U tijeku je razvoj offset projekta kojim će se Institutu Ruđer Bošković omogućiti stjecanje znanja i tehnologije u novoj istraživačkoj metodi koja će se moći koristiti i u liječenju poslijetraumatskog stresnog poremećaja

Poslijetraumatski stresni poremećaj (PTSP) je psihijatrijski poremećaj koji nastaje nakon što je neka osoba bila izložena teškom traumatskom iskustvu, koje je izvan okvira uobičajenih doživljaja. Znanost je otišla i korak dalje i utvrdila da postoji i biološka i genetska podloga za razvoj ove teške bolesti, koja je kod nas uglavnom povezana uz hrvatske ratne vojne veterane. Dosadašnja istraživanja bioloških i genetskih pokazatelja PTSP-a, koja već neko vrijeme provode stručnjaci Instituta Ruđer Bošković, Laboratorija za molekularnu neuropsihijatriju, početkom ove godine dobila su novu dimenziju i novi potrebni znanstveni zamah.

(Foto: US DoD)

Naime, finska tvrtka Patria iz sektora obrane, sigurnosti i zrakoplovstva, u dogovoru s Ministarstvom gospodarstva RH, financirat će offset projekt kojim će se Institutu Ruđer Bošković omogućiti stjecanje znanja i tehnologije u novoj istraživačkoj metodi – metabolomici. Projekt uključuje obuku hrvatskih istraživača na uglednom Sveučilištu San Pablo CEU iz Madrida, a znanstvenici će zajednički raditi na primjeni metabolomike u istraživanju raka dojke i raka prostate te primjeni metabolomike u istraživanju PTSP-a. Osim toga mladi će istraživači naučiti i bioanalizu što je važno u interpretaciji metabolomskih rezultata. Metabolomika je nova znanstvena disciplina koja može dati pregled metaboličkog stanja i ukupnih biokemijskih zbivanja u organizmu. Disciplina se koristi u identifikaciji bioloških markera, koji su važni u procesu otkrivanja novih lijekova ili dijagnostičkih postupaka, sve prisutnijih u personaliziranoj medicini.

Novi laboratorij
U sklopu offset projekta vodeći hrvatski znanstveni institut značajno će modernizirati i osnažiti svoje istraživačke mogućnosti. Projekt je usuglašen sa strateškim ciljevima Vlade RH u dijelu koji se odnosi na istraživanje i razvoj. Predviđeno je i da nakon obuke istraživača u novim znanstvenim vještinama Institut dobije novi laboratorij za metabolomiku. U njemu će se određivati metabolomske analize koje će provoditi mladi stručnjaci koji se za to osposobljavaju na Sveučilištu San Pablo CEU iz Madrida. Novoopremljena istraživačka jedinica bit će vezana uz svjetski poznati Laboratorij za oksidacijski stres (LabOS) Instituta Ruđer Bošković, te će se moći koristiti i za komercijalna znanstvena istraživanja, kroz pružanje usluga industriji i drugim korisnicima iz područja metabolomike, biomedicine i analitičke kemije.
O tome koliko će im značiti ovaj projekt, kakva su znanstvena istraživanja do sada proveli i što su do sada utvrdili i otkrili kada je riječ o PTSP-u, porazgovarali smo s uglednom znanstvenicom prof. dr. sc. Nelom Pivac. Voditeljica Laboratorija za molekularnu neuropsihijatriju Ruđerova Zavoda za molekularnu medicinu sa svojim se timom bavi proučavanjem bioloških i genetskih pokazatelja u PTSP-u. Laboratorij za molekularnu neuropsihijatriju susjedni je laboratorij Laboratoriju za oksidacijski stres, i istraživači potaknuti tim offset projektom koje financira  Patria već su započeli suradnju na određivanju bioloških pokazatelja oksidativnog stresa u ispitanika s PTSP-om, dok su mlađi istraživači iz obaju laboratorija na usavršavanju iz područja metabolomike i bioanalize.

Biološka podloga
Profesorica Pivac godinama istražuje biološku podlogu PTSP-a, a njezin je projekt, koji je bio usmjeren na istraživanje N-glikana u PTSP-u, 2015. godine dobio potporu Hrvatske zaklade za znanost (HRZZ). Ona ističe kako je logičan korak naprijed nakon istraživanja biokemijske, genetske, genomske i glikomske podloge PTSP-a istraživanje metabolomike u PTSP-u.

Prof. dr. sc. Nela Pivac, voditeljica Laboratorija za molekularnu neuropsihijatriju Zavoda za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković sa svojim se timom bavi proučavanjem bioloških i genetskih pokazatelja u PTSP-u

U priču o znanstvenom istraživanju biološke podloge PTSP-a, te bioloških i genetskih pokazatelja PTSP-a,  Pivac nas uvodi opaskom kako ”u medicini stvari nisu jednoznačne, niti su do kraja razjašnjeni mehanizmi nastanka PTSP-a.” Stoga istraživanja koja se provode u Laboratoriju za molekularnu neuropsihijatriju mogu dovesti do novih spoznaja i otkrića, koja dio po dio pomažu boljem razumijevanju neurobiološke podloge tog poremećaja. Iako suzdržana u davanju ocjena kako bi istraživanja provedena kroz metabolomiku mogla pridonijeti izlječenju oboljelih od PTSP-a, profesorica ističe kako svaka nova spoznaja o neurobiološkoj podlozi PTSP-a ima moguću kliničku primjenu i pridonosi novim znanjima koja se tada mogu koristiti u otkrivanju novih lijekova.

(Ne)potpun oporavak
Istaknula je da su epidemiološke studije potvrdile da 40 % ispitanika s PTSP-om ne pokazuje zadovoljavajuće odgovore na liječenje. Naime, prema literaturi, 30 % ispitanika potpuno se oporavi,  40 % imaju slabije simptome, 20 % umjerene simptome, ali 10 % imaju nepromijenjene ili pogoršane simptome PTSP-a. Znanstvenici njezina tima koji se u Laboratoriju za molekularnu neuropsihijatriju Instituta bave istraživanjem PTSP-a rade na istraživanju biološke i genetske podloge i drugih psihijatrijskih bolesti. Pokušavaju pomoću bioloških pokazatelja utvrditi zašto je neka osoba razvila određeni poremećaj, a druga nije, ili zašto se u nekih bolesnika javljaju određena promijenjena ponašanja, poput suicidalnog ponašanja. Rezultati tih istraživanja poboljšavaju znanja o tim bolestima te u konačnici mogu pomoći i farmaceutskim tvrtkama u otkrivanju novih lijekova. Genetska istraživanja, koja polaze od pretpostavke da su određeni rizični aleli pojedinih gena češće povezani s određenim poremećajem, pa tako i s PTSP-om, upućuju na to da će osobe koje su bile izložene ranom traumatskom iskustvu – zanemarivanju, fizičkom kažnjavanju, zlostavljanju u djetinjstvu, češće razviti PTSP nakon izlaganja traumi. Prof. Pivac također ističe da su znanstvena istraživanja potvrdila da je upravo kombinacija različitih rizičnih alela određenih gena, koji svi pokazuju relativno male učinke, u interakciji s čimbenicima iz okoline, povezana s razvojem PTSP-a, nakon izloženosti ekstremnom događaju.

Ranjivost na stres
”Iako je poznato da je PTSP psihijatrijski poremećaj, on se neće razviti kod svih osoba koje su bile izložene traumi. Razvit će se samo kod određenih, vulnerabilnih osoba, kod osoba koje su prijemčljivije, ranjivije na stres i tešku traumu,” podsjeća prof. Pivac i nastavlja kako su upravo razlozi zbog kojih će neke osobe razviti PTSP, a druge ne, za znanstvenike zanimljivo područje istraživanja PTSP-a. Poznati podaci do sada pokazuju da je u Hrvatskoj 25-30 % veterana iz Domovinskoga rata razvilo PTSP. Podaci za druge zemlje u kojima su pripadnici oružanih snaga imali neki oblik ratnog iskustva su drugačiji. Tako je, primjerice, u SAD-u oko 18 % veterana razvilo neki oblik PTSP-a. Međutim, glavni je znanstveni interes prof. Pivac i njezina tima istraživanje biološke i genetske podloge koja utječe na razvoj PTSP-a. 

Centri u mozgu
”PTSP zahvaća sve sustave u organizmu, a naravno, najvažniji je mozak. Kod PTSP-a su promijenjeni sustavi koji su inače odgovorni za odgovor organizma na stres. Riječ je o sustavu osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, koji nakon izlaganja stresu odgovara oslobađanjem hormona. Pojednostavnjeno: kad je osoba izložena stresu, u mozgu se aktiviraju određeni centri koji potiču oslobađanje hormona, koji svi imaju svoje određene funkcije u našem organizmu.

(Foto: Military OneSource)

Ti su centri amigdala i hipokampus, koji utječe na hipotalamus. U hipotalamusu se nalaze neuroni, koji oslobađaju različite hormone a među njima i jedan hormon ili neuropeptid, malenu molekulu koja se naziva kortikokotropin - oslobađajući hormon ili CRH. Taj se hormon (CRH) oslobađa i dolazi do hipofize koja je glavna endokrina žlijezda, i nju potiče na oslobađanje jednog drugog važnog hormona koji se naziva adrenokortikotropni hormon ili ACTH. ACTH dolazi putem krvi do kore nadbubrežne žlijezde i on potiče oslobađanje glukokortikoidnih hormona, odnosno kortizola. Poznato je da je kortizol glavni hormon koji se oslobađa u stresu. Primjerice, ako vas netko prestraši, ako doživite bilo kakav stres, i onaj najmanji, najobičniji, svakodnevni, dolazi do oslobađanja kortizola. Kortizol jednim mehanizmom koji se naziva mehanizam negativne povratne sprege dokida svoje vlastito oslobađanje odnosno cijeli sustav osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda vraća u normalno funkcioniranje, tj. u ravnotežu.

Stalni utjecaj hormona
U osoba koje su razvile PTSP, sustav u kojem dolazi do oslobađanja kortizola neprestano se aktivira, pa je osoba, koja je doživjela ratnu ili neku drugu tešku traumu, pod stalnim utjecajem svih hormona stresnog sustava. Naime, kod takvih osoba pojačano se oslobađaju CRH i ACTH, ali paradoksalno, dolazi do smanjenog oslobađanja kortizola i oštećen je mehanizam negativne povratne sprege. U zdravih osoba, nakon oslobađanja kortizola, kad su koncentracije kortizola u krvi visoke, kortizol se veže na glukokortikoidne receptore u mozgu po principu ključ-ključanica. Tad se dokida aktivacija osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i organizam se vraća u početno stanje, tj. sustav se vraća u ravnotežu. Čim se ta ravnoteža poremeti, dolazi do bolesti, a to se upravo događa u PTSP-u.
Kod osobe koja je oboljela od PTSP-a primjetno je dugotrajno oslobađanje kortizola, koji djeluje preko svojih glukokortikoidnih receptora. U toj reakciji dolazi do poremećaja aktivnosti osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. Kortizol se u mozgu veže na svoje glukokortikoidne receptore. Međutim, tu postoji i jedan protein (FKBP5), koji regulira vezanje kortizola na glukokortikoidne receptore. Taj protein kontrolira glukokortikoidne receptore, međutim, njega (kao i svaki drugi protein) kodira gen koji ima svoje genske varijacije ili polimorfizme. Ti su polimorfizmi važni jer određeni genotip koji nazivamo rizičnim može blokirati vezanje kortizola putem glukokortikoidnih receptora. To znači da se poremetio proces povratka u normalu, u ravnotežu, jer je cijeli sustav blokiran, pojašnjava prof. Pivac.

Razvoj simptoma
Kod osoba koje boluju od PTSP-a dolazi do povećanog oslobađanja hormona CRH. Slijedom toga dolazi do pobuđenosti cijelog živčanog sustava što utječe na neurobiološke abnormalnosti koje, potom, dovode do raznih karakterističnih simptoma specifičnih za PTSP. Prof. Pivac pojašnjava kako zbog povećanog oslobađanja hormona CRH, koji djeluje i na druge biološke supstrate u mozgu, posljedično dolazi do razvoja različitih simptoma kao što je netolerancija, emocionalno otupljivanje, panika, apatija i anksioznost.

Vijetnamski veteran američke vojske Jim ALderman tijekom liječenja od PTSP-a u klinici u Bayu Pinesu u Floridi s knjigom koja opisuje neke od njegovih ratnih akcija (Foto: Privatna arhiva)

I upravo radi pobuđenosti neurona u određenim regijama mozga može doći i do preuzbuđenosti i ponovnog proživljavanja traumatskog doživljaja, nakon što su osobe koje su razvile PTSP ponovno izložene različitim slušnim, vizualnim ili mirisnim podražajima koji ih podsjećaju na ono traumatsko iskustvo koje je izazvalo PTSP. Svi smo svakodnevno izloženi stresovima, ali kod osoba koje imaju PTSP, zbog stanja u kojem ponovno proživljavaju stres, bilo kakav zvuk, miris ili slika može ih podsjetiti na tu traumu, a to onda izaziva pojačano prisjećanje i na ratnu traumu. Sva se ta sjećanja vraćaju i osoba ima osjećaj da se upravo sad nalazi u onom trenutku, izložena onom iskustvu koje je izazvalo razvoj PTSP-a. U takvom stanju, nastavlja prof. Pivac, osobe s PTSP-om burno reagiraju i na uobičajene svakodnevne stresove.

Sjećanja se vraćaju
Prof. Pivac opisuje kako su psihološki mehanizmi uključeni u procjenu opasnosti kod nastanka PTSP-a i kako naši psihološki mehanizmi prvi sudjeluju u obrani protiv opasnosti. U PTSP-u je problem što se negativna i traumatska sjećanja stalno vraćaju. Nema blokade tih sjećanja ili ekstinkcije strahom izazvanih sjećanja, što je inače normalan proces kako psihološki mehanizmi nakon izlaganja traumi reagiraju i vraćaju sustav u ravnotežu. I umjesto da, kao što je to slučaj kod normalnog sustava pamćenja, sjećanja na stresne situacije blijede, i konačno se zaborave ili izgube, kod osoba s PTSP-om sjećanje ne blijedi, nego se ponavlja i ta se intruzivna sjećanja samo povećavaju. Detalji sjećanja utisnuti su u sustav pamćenja jer se taj traumatski doživljaj ne zaboravlja nego se čini kao da se trauma dogodila jučer. I ta se sjećanja vraćaju, a to se osobama s PTSP-om događa i tijekom dana, i u budnom stanju, a pogotovo noću, kad utonu u san, i kad imaju noćne more. Ta kratka sjećanja na traumu, pojavljuju se kao flashbacks.

Analgetsko djelovanje
S obzirom na to da je naš cijeli organizam povezan, povećano oslobađanje hormona CRH utječe na hipofizu i tu on pobuđuje jednu veliku prekursorsku molekulu, koja oslobađa, među ostalim hormonima i beta endorfine - supstance koje postoje u našem tijelu i koje imaju učinak sličan morfiju, ali čije je analgetsko djelovanje, kaže prof. Pivac, puno, puno jače od morfija te slikovito prikazuje snagu beta endorfina na organizam u nekim situacijama.
”Oslobađanje ovih molekula najbolje se može opisati slikovito. Oslobađanje beta endorfina događa se u situacijama kad, primjerice, osoba koja je ranjena, može pretrčati, onako ranjena, dva, tri, pa i više kilometara, a da ne osjeti bol. Ili se može opisati situacijama teškog stresa i straha u kojem majka s djetetom u rukama pređe udaljenosti koje nisu uobičajene u normalnim okolnostima. Glavni je krivac CRH koji se stalno i pojačano luči, te kontinuirano oslobađa beta endorfine koji blokiraju bol i zato čovjek može biti ranjen, a da uopće nije svjestan da je ranjen, ili može u tom stanju učiniti velike napore, a da pritom ni ne osjeti bol. To je, međutim, samo trenutačno ili privremeno stanje, jer se, za određeno vrijeme, osjet boli vrati,” kaže dr. Pivac.

Izbjegavanje traume
Međutim, upravo ”vraćanje u normalu“, kod osoba koje pate od PTSP-a, dovodi do stanja u kojem one izbjegavaju situacije koje su povezane s traumom pa se to reflektira i na njihovo ponašanje. Prof. Pivac napominje kako zbog trajnog oslobađanja beta endorfina dolazi do emocionalne otupjelosti, gubitka interesa za bilo kakve emocionalne kontakte, pa sve do emocionalne izolacije prema drugima.

Maska koju je izradio američki marinac, polaznik terapije liječenja PTSP-a. Tijekom liječenja vojnici su ohrabrivani da slikaju i oblikuju druga djela kojima izražavaju svoje misli, osjećaje i uspomene (Foto: USMC)

U psihi se javlja ponovno proživljavanje traume i opet dolazi do lučenja beta endorfina, i taj se ciklus stalno ponavlja.
Onda dolazi do problema jer glukokortikoidni receptori, na koje se veže kortizol i koji bi trebali dokinuti aktivaciju cijelog tog stresnog sustava, kako bi se sve vratilo u ravnotežu, ”odbijaju poslušnost”, pa kod osoba koje pate od PTSP-a dolazi do aktivacije gena i proteina koji djeluje između kortizola i glukokortikoidnih receptora i sprečavaju kortizol da do kraja odradi svoj učinak. Time se, kaže prof. Pivac, blokira sustav samokontrole tj. negativne povratne sprege i osoba je cijelo vrijeme u jednom pobuđenom stanju, kao da je stalno pod utjecajem stresa.
Na tu nestabilnost (neravnotežu) utječu i različiti polimorfizmi određenih gena. Stoga prof. Pivac ponavlja kako PTSP nije monogenska bolest (dakle nije izazvana promjenom u jednom genu), ali na kliničku sliku bolesti i simptome ne utječu samo različiti rizični aleli određenih gena nego i čimbenci iz okoliša, odnosno vanjski čimbenici koji utječu na moždane puteve i o kojima ovisi hoće li netko razviti PTSP ili ne, nakon traume. 

Pojačani odgovor
U tom procesu veliku važnost imaju i neurotransmiteri - molekule koje sudjeluju u prijenosu podražaja između neurona i koji su u PTSP-u poremećeni. Zna se da su za razvoj PTSP-a odgovorni određeni neurotransmiteri, kao što su dopamin, noradrenalin, serotonin i drugi. Prof. Pivac ističe da se noradrenalin uobičajeno oslobađa kao odgovor na stres, uz CRH te da je to neurotransmiter koji je važan za sjećanje, za pažnju, i za pobuđenost. Njegovo oslobađanje, međutim, dovodi do pojačanog odgovora na traumatski doživljaj i izaziva svojevrsnu kaskadu doživljaja u smislu podražljivosti što je, prema rječima prof. Pivac, ključno za razvoj PTSP-a.  U takvim situacijama, dolazi do povećanog oslobađanja noradrenalina i adrenalina i ono je vezano za kliničke simptome PTSP-a. Osobe koje pate od PTSP-a, osim što  ponovno doživljavaju traumu, potaknute su na agresiju, ljutnju i na potpuno drugačije procesiranje informacija. Treba naglasiti da osobe koje imaju genetsku predispoziciju za razvoj PTSP-a, drugačije procesiraju događanja upravo zbog biološke varijabilnosti odnosno različitog odgovora neurotransmiterskih sustava koji utječu na emocionalno sjećanje, nedostatka inhibicije, takve osobe ne mogu inhibirati strahom izazvanih sjećanja (dakle nema ekstinkcije tih sjećanja), a svemu tome prethodi preosjetljivost središnjeg živčanog sustava.

Poput adrenalina
Kao jedan od iznimno važnih neurotransmitera, prof. Pivac navodi dopamin koji je važan u sustavu nagrađivanja i kazne, dakle u ovisnosti, ovisnosti o alkoholu, drogama, hrani. Znanstvenici su utvrdili da je kod osoba oboljelih od PTSP-a razina dopamina izrazito povećana i da dopamin kod oboljelih utječe na kondicioniranje strahom, povećava pobuđenost koja je karakteristična za PTSP. Osim psiholoških, dopamin ima i somatske učinke na srce.

(Foto: US DoD)

Dopamin ubrzava srčane otkucaje, povisuje krvni tlak, odnosno u organizmu djeluje slično kao i adrenalin. Poznato je da se u trenucima velikog stresa kod osobe gase sve druge funkcije koje nisu trenutačno važne za spašavanje života, i dolazi do reakcije poznate kao fight or flight odnosno borba ili bijeg, a povećavaju se i somatske reakcije koje utječu na ubrzavanje otkucaja srca, pojačavanje disanja...kao odgovor organizma na stres, da se pomogne organizmu ili u borbi ili u bijegu od opasne situacije. Međutim, zbog toga ispitanici koji su razvili PTSP imaju povećani rizik za razvoj somatskih bolesti (kardiovaskularnih, metaboličkih i drugih).
Serotonin je također vrlo važan neurotransmiter. O njemu se često govori kao o molekuli sreće. Međutim, on ima brojna svojstva i važan je jer modulira mnoštvo fizioloških reakcija i ponašanja i radi toga je uključen u razvoj velikog broja psihijatrijskih poremećaja. Kad je riječ o PTSP-u, serotonin nadzire raspoloženje, ciklus spavanja i budnog stanja kao i raspoloženje, a sve je to poremećeno u PTSP-u. Serotonin ima ulogu i u pobudljivosti i procesima pamćenja. Upravo su zbog toga antidepresivi (koji djeluju tako da povećavaju razinu serotonina) jedan od lijekova izbora u liječenju PTSP-a, no prof. Pivac naglašava kako ne odgovaraju sve osobe jednako na te lijekove, jer njihov odgovor ovisi ponajprije o tome koji je biološki sustav najviše oštećen i poremećen, pa npr. neki ispitanici s PTSP-om bolje odgovaraju i na druge lijekove koji djeluju i na dopaminergički ili noradrenergički ili neke druge sustave.

Socijalna podrška
Međutim, osim biološke podloge koja je važna za nastanak PTSP-a nakon izlaganja traumi, ključne uloge imaju i socijalni, sociokulturalni čimbenici, a ponajprije psihološki čimbenici ovog poremećaja. Pokazano je da socijalna podrška ima vrlo važnu ulogu u razvoju PTSP-a (na žrtvama uragana Katharine u New Orleansu, SAD) jer su ispitanici bez socijalne podrške češće razvili PTSP nego oni koji su primili socijalnu podršku. Važnu ulogu također imaju i obiteljska te društvena podrška.

(Foto: Military OneSource)

Određene znanstvene spoznaje publicirane u znanstvenim radovima prof. Pivac i njezina tima već su uvršteni i u američke baze podataka (PILOTS) te su vrijedan svjetski doprinos istraživanjima vezanim uz PTSP. Vrijedan dio tih istraživanja odnosi se i na istraživanja terapijskog odgovora na lijekove u PTSP-u te na istraživanje biokemijskih i genetskih pokazatelja PTSP-a i njegovih simptoma ili poremećenih ponašanja. Prof. Pivac se nada da će nove spoznaje vezane za N-glikomiku (njezin sadašnji HRZZ projekt) te za metabolomiku PTSP-a (novi projekt vezan za Patriju) pridonijeti poboljšanju razumijevanja molekularne podloge PTSP-a.
Prof. Pivac smatra, temeljem svojih iskustva koja su vezana za dugogodišnju suradnju s vrhunskim psihijatrima iz RH, koji se bave istraživanjima PTSP-a, kako je kod osoba koje su razvile kroničan PTSP, a uz to vrlo često i različite druge komorbidne psihijatrijske poremećaje i/ili poremećaje ponašanja, nužno provesti kombinirane terapijske strategije koje uključuju edukaciju, podršku, farmakoterapiju, psihoterapiju i relaksacijske tehnike. Od lijekova se koriste antidepresivi, stabilizatori raspoloženja, atipični antipsihotici i neki drugi lijekovi. Važno je da se liječenje provodi adekvatnim dozama minimalno 8-12 tjedana, a terapija održavanja dovoljno dugo vrijeme (oko godinu dana).

Snježana Dukić



Slični članci